🔍本文机制 

KRAS‑G12C 抑制剂单药易产生耐药；抑制 MAPK 通路会触发 FAK 代偿激活。本研究采用 KRAS‑G12C 抑制剂 + RAF/MEK 钳形抑制剂 avutometinib+FAK 抑制剂三联方案，深度压制 MAPK，同时阻断 FAK 代偿旁路，克服初治及获得性耐药，抑制肿瘤进展。 

💡创新与突破 

▪️选用 RAF/MEK 钳形抑制剂 avutometinib，规避传统 MEK 抑制剂通路反馈再激活缺陷 

▪️证实 FAK 是 MAPK 抑制后关键适应性耐药旁路，提出三联靶向治疗策略 

▪️在初治、KRAS 二次突变、药物获得性耐药多种模型验证治疗效果 

🧠深层启示 

▫️KRAS‑G12C 耐药不只有靶点本身突变，代偿旁路激活同样不可忽视 

▫️垂直抑制主通路 + 平行阻断代偿通路，是克服靶向耐药的重要思路 

▫️该研究直接支撑 RAMP203 临床试验，实现基础机制向临床转化 

📌关键信息标引 

▪️核心样本：KRAS‑G12C NSCLC 细胞、GEMM 基因工程鼠、CDX 移植瘤、耐药突变工程细胞 

▪️核心通路：MAPK‑FAK 代偿抵抗轴 

▪️研究模型：3D 细胞增殖、CDX、KrasG12C;Trp53null GEMM、KRAS 二次突变移植瘤、RNA‑seq 

✨纳米材料拓展思路 

▪️可构建肿瘤靶向纳米共递送系统，同步包载三种小分子抑制剂，改善多药体内 PK 不一致问题，提升肿瘤局部富集、降低全身毒副作用，形成 “机制挖掘‑多模型验证‑纳米递送转化” 的国自然选题思路

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