（1）摘要：

该研究揭示创伤性异位骨化中软骨细胞糖酵解—乳酸—P300—H3K18la表观轴，并构建仿生黏附水凝胶GelHA-A485@Exos，通过MSC来源外泌体局部递送P300抑制剂，抑制肌腱来源间充质干细胞成骨活化，同时促进肌腱修复。

（2）研究背景：

创伤性异位骨化是肌腱损伤后的异常软骨内成骨过程，早期软骨巢形成是关键节点。局部缺氧可驱动糖酵解和乳酸积累，但乳酸如何连接代谢与成骨命运尚不清晰；直接抑制乳酸产生又可能影响软骨模板清除，因此需要寻找下游可干预的表观遗传节点。

（3）主要内容：

单细胞测序显示软骨细胞糖酵解增强并成为乳酸主要来源；乳酸经MCT1进入肌腱来源间充质干细胞，促进P300介导的H3K18la修饰，激活Col6a1、Zhx3、Lox和Vdr等成骨相关基因。据此设计含A485@Exos的仿生水凝胶，一侧黏附肌腱、一侧抗黏附，实现局部持续释放和同型靶向递送。

（4）研究设计：

结合单细胞转录组、CUT&Tag、RNA-seq、ChIP-qPCR、蛋白印迹、分子对接和细胞成骨评价；建立小鼠跟腱损伤异位骨化模型，采用micro-CT、组织学、免疫荧光、生物力学、步态和生物相容性分析，比较空白、单纯水凝胶、游离A485及不同递送组。

（5）结果：

GelHA-A485@Exos可降低MSC中H3K18la水平及下游成骨基因表达，抑制碱性磷酸酶活性和矿化；体内减少异位骨形成，改善肌腱形态、力学强度和功能恢复，并表现出良好生物相容性和可控降解。机制上，外泌体递送增强了A485对MSC的靶向作用。

（6）思路延伸：

后续需区分P300与CBP、H3K18la与H3K18ac的相对贡献，优化外泌体规模化制备和释放动力学；在更接近生理负荷和复杂炎症状态的模型中验证，并探索其他代谢—表观遗传轴在异常组织修复中的作用。

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